Genetic and pharmacologic enhancement of SUMO2 conjugation prevents and reverses cognitive impairment and synaptotoxicity in a preclinical model of Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Amyloid beta oligomers (Aβos) are toxic to synapses and key to the progression of Alzheimer's disease (AD) and amyloid pathology, representing a target for therapeutic strategies. METHODS: Amyloid and small ubiquitin modifier 2 (SUMO2) transgenics were analyzed by electrophysiology and behavioral testing. A recombinant analogue of SUMO2, SBT02, was generated and assessed for brain penetration and the ability to mitigate amyloid pathology. RESULTS: Elevated SUMO2 expression prevents cognitive and synaptic impairment in a mouse model of AD amyloid pathology. Systemic administration of SBT02 resulted in high brain bioavailability and prophylactically halted the progression of AD-associated deficits. SBT02 also restored cognition and synaptic function in late-stage amyloid load. Mechanistically, SUMO2 and SBT02 do not alter amyloid processing or clearance and mitigate synaptotoxicity in the presence of high amyloid loads. DISCUSSION: SBT02 is a promising therapeutic strategy to counteract and reverse the toxic effects of Aβos in AD. HIGHLIGHTS: Genetic overexpression of human SUMO2 prevents the long-term potentiation (LTP) impairments and cognitive deficits in amyloid precursor protein (APP) transgenics without affecting amyloid pathology. A recombinant analogue of human SUMO2, termed SBT02, when administered systemically, displays high brain bioavailability and has no adverse effects at high doses. Prophylactic treatment of APP transgenics with SBT02 prior to the development of amyloid pathology results in the prevention of synaptic and behavioral dysfunction. SBT02 also reverses pre-existing LTP and cognitive impairments when administered to APP transgenics with advanced and severe pathology. SBT02 has no impact on amyloid pathology, indicating a mechanism of action on synaptic resistance to Aβ toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».