Harnessing transcriptional regulation of alternative end-joining to predict cancer treatment
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Alternative end-joining (alt-EJ) is an error-prone DNA repair pathway that cancer cells deficient in homologous recombination rely on, making them vulnerable to synthetic lethality via inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Targeting alt-EJ effector DNA polymerase theta (POLθ), which synergizes with PARP inhibitors and can overcome resistance, is of significant preclinical and clinical interest. However, the transcriptional regulation of alt-EJ and its interactions with processes driving cancer progression remain poorly understood. Here, we show that alt-EJ is suppressed by hypoxia while positively associated with MYC (myelocytomatosis oncogene) transcriptional activity. Hypoxia reduces PARP1 and POLQ expression, decreases MYC binding at their promoters, and lowers PARylation and alt-EJ-mediated DNA repair in cancer cells. Tumors with HIF1A mutations overexpress the alt-EJ gene signature. Inhibition of hypoxia-inducible factor 1α or HIF1A expression depletion, combined with PARP or POLθ inhibition, synergistically reduces the colony-forming capacity of cancer cells. Deep learning reveals the anticorrelation between alt-EJ and hypoxia across regions in tumor images, and the predictions for these and MYC activity achieve area under the curve values between 0.70 and 0.86. These findings further highlight the critical role of hypoxia in modulating DNA repair and present a strategy for predicting and improving outcomes centered on targeting alt-EJ.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».