An OSMR-CLIC1 cross talk drives key oncogenic pathways in glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Oncostatin M receptor (OSMR) plays diverse and important roles in several human malignancies, including brain, breast, and pancreatic cancer. 1–4 Glioblastoma (GB) is the most malignant genetically diverse brain tumour, with no cure. The most common genetic mutation in GB is a truncated active mutant of epidermal growth factor receptor (EGFR), the EGFRvIII. OSMR orchestrates a feedforward signaling mechanism with EGFRvIII and the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), to drive GB progression. 4 Beyond EGFRvIII, OSMR promotes brain tumour stem cells (BTSCs) via upregulation of mitochondrial oxidative phosphorylation and contributes to therapy resistance. 5 The molecular mechanisms underlying the multifaceted roles of OSMR in different contexts are largely unclear. Here, we systematically mapped the OSMR interactome using Mammalian Membrane Two-Hybrid High-Throughput Screening (MaMTH-HTS). This unbiased approach led to the identification of OSMR-specific and OSMR/EGFRvIII-specific binding proteins, revealing context-dependent OSMR functions. Among a subset of common interactors, we uncovered chloride intracellular channel 1 (CLIC1) as a critical regulator of both OSMR-STAT3 signaling and the OSMR/EGFRvIII complex in GB. CLIC1 physically associates with both OSMR and EGFRvIII and plays a key role in EGFRvIII packaging into extracellular vesicles (EVs). Genetic deletion of CLIC1 disrupts the OSMR/EGFRvIII interaction, impairs STAT3 activation, reduces EGFRvIII EV content, and slows GB progression. Using whole-cell patch-clamp recordings and a monoclonal antibody that selectively targets transmembrane CLIC1 (tmCLIC1omab), we establish a distinct pharmacologically and biophysically tmCLIC-mediated current in GB indispensable for sustaining EGFRvIII/STAT3 signaling. Importantly, we show that OSMR is required for maintaining CLIC1-mediated ionic balance at the plasma membrane (PM). Our study uncovers a bidirectional crosstalk between OSMR and tmCLIC1 in GB, essential for fueling its malignant growth, and suggest that disrupting the OSMR/tmCLIC1 interaction provides a promising therapeutic avenue for GB treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».