Seed structure and phosphorylation in the fuzzy coat impact tau seeding competency
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Tau is a pathogenic protein in Alzheimer’s (AD) and other neurodegenerative diseases. The misfolding of tau into β-sheet rich elongated filaments is thought to be a key event in disease pathogenesis, followed by subsequent templated recruitment of monomeric tau into this pathogenic form. Cryo-electron microscopy has revealed that specific tau conformations characterize different diseases. In this study, we explored how tau filament core structure and post-translational modifications in its disordered fuzzy coat influence its seeding capacity in primary neurons and mice. We show that the structure of the seeds affects seeding capacity, but that the AD tau core structure alone is insufficient to capture the full seeding capacity of AD tau. Proteolytic cleavage of AD tau which removes the fuzzy coat causes a loss in seeding capacity, as does removal of phosphorylation from the fuzzy coat by phosphatase treatment. Re-phosphorylation of phosphatase-treated AD tau by kinase treatment partially restores seeding activity. Finally, we find that filaments of recombinant tau with twelve phospho-mimetic residues (PAD12 tau) with the AD fold are able to recapitulate the seeding capacity of AD tau. Combined, these results suggest that the structure of the ordered core, together with phosphorylation in the fuzzy coat, confers the seeding capacity of tau filaments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».