Using multiple modalities to confirm diagnosis in patients with suspected peroxisome biogenesis disorders
Notice bibliographique
Résumé
Zellweger spectrum disorder (ZSD) results from biallelic variants in any one of 13 PEX genes involved in peroxisome biogenesis and function. The majority of ZSD cases result from pathogenic variants in PEX1. Here, we present 3 patients with suspected PEX1-related ZSD and non-diagnostic whole exome sequencing and describe the use of multiple modalities to ascertain their diagnosis. We confirmed peroxisomal dysfunction in the patients by demonstrating abnormal peroxisome metabolite levels in blood and peroxisome import dysfunction in patient fibroblasts. RNA studies including RNA-seq and RT-PCR, followed by Sanger sequencing showed leaky splice variants including an intron 13 variant causing exon 14 skipping (Patient 1), an intron 22 variant causing intron 22 retention (Patient 2), and a synonymous splice-site variant causing exon 16 skipping (Patient 3). All three patients had very low amounts of canonical PEX1 transcripts on RNA-seq, as well as residual but reduced PEX1 protein levels on immunoblotting, which likely explains their non-severe ZSD phenotype. This study suggests that a multi-modality approach combining biochemical testing, functional assays in fibroblasts and molecular investigations including sequencing of non-coding regions and RNA analysis may aid in diagnosis of patients with suspected PBD-ZSD and inconclusive WES.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».