Phosphatase PHLPP1 is an alveolar-macrophage-intrinsic transcriptional checkpoint controlling pulmonary fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Alveolar macrophages (AMs) are crucial for lung homeostasis, and their dysfunction causes uncontrolled fibrotic responses and pulmonary disorders. Protein phosphatases control multiple cellular events. However, whether nuclear phosphatases cooperate with histone modifiers to affect pulmonary fibrosis progress remains obscure. Here, we identified pleckstrin homology domain and leucine-rich repeat protein phosphatase 1 (PHLPP1) as a key protective factor for pulmonary fibrosis. Transcriptomics and epigenomics data confirmed that PHLPP1 selectively targeted Kruppel-like factor 4 (KLF4) for transcriptional inhibition in AMs. Nuclear PHLPP1 directly bound and dephosphorylated histone deacetylase 8 (HDAC8) at serine 39, thereby enhancing its deacetylase enzyme activity and subsequently suppressing KLF4 expression via the decreased histone acetylation and chromatin accessibility. Thus, loss of PHLPP1 amplified KLF4-centric profibrotic transcriptional program in AMs, while intratracheal administration of Klf4-short hairpin RNA (shRNA) adeno-associated virus ameliorated lung fibrosis in PHLPP1-deficient mice. Our study implies that targeting decreased PHLPP1 in AMs might be a promising therapeutic strategy for pulmonary fibrosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».