GWAS on short tandem repeats identifies novel genetic mechanisms in Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Genome-wide association studies (GWASs) are typically based on the analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and often exclude more complex genetic variants, such as short tandem repeats (STRs). Here, we report the results of GWAS analyses systematically assessing the role of STRs, both imputed and directly genotyped by whole genome sequencing (WGS), on risk for Alzheimer’s disease (AD) in a large collection of ∼330,000 individuals (3,287 AD cases; 47,048 AD-by-proxy cases, 283,111 controls) from the UK biobank. Using imputed (or WGS-derived) STR genotype data, we identified 14 (WGS: one) independent loci showing evidence for genome-wide significant association with AD risk. While most identified loci had already been highlighted by SNP-based GWAS, we detected new STR-based signals near the genes SNX32 (chr. 11q13) and WBS1 (chr. 17q11). In addition, we delineated several other loci where STRs (and not SNPs) either represent the lead signal ( ABCA7 ) or make substantial contributions to the SNP-driven associations ( HLA-DRB1, MINDY/ADAM10 , and APOE ). Heritability analyses estimated that STRs account for at least 3% of the total phenotypic variance of AD in this dataset. Aligning our top STRs with DNA methylation and transcriptome profiles from human brain samples suggests that several STRs may unfold their effects by impacting gene expression. Future work needs to confirm our results and delineate the likely considerable role that STRs play in the genetic makeup of AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».