Leishmania major Dihydrolipoyl dehydrogenase (DLD) is a key metabolic enzyme that drives parasite proliferation, pathology and host immune response
Notice bibliographique
Résumé
Identifying antigens that elicit protective immunity is pivotal for developing effective vaccines and therapeutics against cutaneous leishmaniasis. Dihydrolipoyl dehydrogenase (DLD), a mitochondrial enzyme involved in oxidizing lipoamides to facilitate electron transfer for energy production and metabolism, plays a critical role in virulence of fungi and bacteria. However, its function in Leishmania virulence and pathogenesis remains unexplored. Using a CRISPR-Cas9-based approach, we generated DLD-deficient Leishmania (L.) major parasites and a complementary add-back strain by episomally reintroducing DLD gene into the knockout parasites. Loss of DLD significantly impaired parasite proliferation in axenic cultures and infected macrophages compared to wild-type (WT) and add-back control parasites. These defects were linked to reduced ROS production, impaired mitochondrial permeability, an enhanced oxygen consumption rate, and alterations in mitochondrial ultrastructure. In murine models, DLD-deficient parasites failed to cause observable lesions and exhibited significantly reduced parasite burdens compared to WT and add-back control strains. Notably, mice infected with DLD-deficient parasites displayed blunted immune responses compared to their WT controls. Importantly, vaccination with DLD-deficient parasites conferred robust protection against virulent L. major challenge, characterized by a strong IFN-γ-mediated immune response. These findings establish DLD as an essential metabolic enzyme for L. major intracellular survival and pathogenesis. Targeting DLD not only impairs parasite viability but also holds promise as a novel strategy for vaccine development to combat cutaneous leishmaniasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».