Transcriptional Profiles of Antidepressant Resistance Across the Corticolimbic Pathway of Chronically Stressed Mice
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Treatment-resistant depression (TRD), defined by unsuccessful response to multiple antidepressants, affects approximately one-third of individuals with major depressive disorder, yet its underlying molecular mechanisms remain poorly understood. Here, we developed a preclinical model of TRD in which mice exposed to chronic social defeat stress were sequentially treated with fluoxetine (FLX) and ketamine (KET), allowing behavioral stratification into antidepressant responsive and non-responsive mice. RNA sequencing of the nucleus accumbens (NAc) and prefrontal cortex (PFC) revealed transcriptional signatures associated with treatment outcomes. Prior exposure to FLX exerted a priming effect that facilitated molecular and behavioral responsiveness to KET in a subset of animals in both the NAc and PFC. However, this priming effect was absent in non-responders, despite identical treatment regimes, suggesting a transcriptional divergence underlying differential outcomes. Gene co-expression network analysis identified modules enriched for differentially expressed genes unique to stress-susceptible and FLX-KET nonresponsive mice, as well as modules overlapping with both stress susceptibility and antidepressant resistance. These findings suggest that failed antidepressant treatment can shape the brain’s molecular landscape in a way that influences subsequent treatment outcomes, and that resistance arises not simply from treatment failure but from an absence of adaptive molecular priming. This work provides insight into the gene networks contributing to antidepressant non-response and highlights a mechanistic framework for modeling TRD in preclinical systems. By identifying molecular correlates of sequential pharmacological resistance, our findings may inform the development of novel therapeutic strategies for individuals with TRD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».