Identification of IDH3G, encoding the gamma subunit of mitochondrial isocitrate dehydrogenase, as a novel candidate gene for X-linked retinitis pigmentosa
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Retinitis pigmentosa (RP) is a genetically heterogeneous group of retinal degenerative disorders characterized by the loss of rod and cone photoreceptors, leading to visual impairment and blindness. To date, to our knowledge, X-linked RP has been associated with variants in 3 genes (RPGR, RP2, and OFD1), whereas genetic defects at 3 loci (RP6, RP24, and RP34) are yet unidentified. The aim of this study was to identify a novel candidate gene underlying X-linked RP. METHODS: Participants were identified from cohorts of genetically unsolved male individuals affected by RP, who underwent genome sequencing, exome sequencing, or candidate gene screening via direct Sanger sequencing at 3 referral centers. Specifically, 2 probands were identified at the National Reference Centre for Rare Retinal Diseases (Paris, France), 2 at the Massachusetts Eye and Ear Hospital (Boston, MA), and 1 at the National Reference Centre for Inherited Sensory Diseases (Montpellier, France). The pathogenicity of the identified variants was assessed using bioinformatic predictions, protein expression analyses, and mitochondrial function assays. RESULTS: We identified 4 rare single-nucleotide variants in IDH3G (HGNC:5386), located at the RP34 locus on the X chromosome, and a complete gene deletion, in 5 unrelated male individuals affected with nonsyndromic RP. The variants segregated with the phenotype in all available family members. In all cases, the disease severity was intermediate. None had high myopia. IDH3G encodes the γ subunit of mitochondrial isocitrate dehydrogenase (IDH3), an enzyme involved in the citric acid cycle, which is expressed in the inner segments of photoreceptors. Variants in IDH3A and IDH3B, encoding the other subunits of IDH3, have already been associated with nonsyndromic autosomal recessive RP. Bioinformatic predictions and functional assays support a pathogenic role for the variants identified in this study, possibly through partial loss of enzymatic activity and mitochondrial function. CONCLUSION: Our findings suggest that variants in IDH3G are a novel cause of X-linked RP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».