Autism-Associated PTCHD1 Missense Variants Bind to the SNARE-Associated Protein SNAPIN but Exhibit Impaired Subcellular Trafficking
Notice bibliographique
Résumé
PTCHD1 is a susceptibility gene for autism spectrum disorder and intellectual disability. Its function in brain development and neurotransmission remains elusive. Studies have sought to characterize PTCHD1 function by elucidating its neural network of interacting proteins. However, given the current paucity of functional information, many PTCHD1 missense variants in clinical databases are classified as variants of uncertain significance (VUSs), severely limiting the health care resources available to patients and families. A yeast 2-hybrid assay was used to identify synaptic PTCHD1-interacting proteins. Candidate binding partners were validated by cloning; transient overexpression in human embryonic kidney (HEK) 293T cells, followed by co-immunoprecipitation and immunoblotting; and immunocytochemistry in differentiated P19 cells. Site-directed mutagenesis was used to evaluate the pathogenicity of clinical missense variants, followed by transient overexpression and immunocytochemistry in non-neuronal (HEK293T) and neuronal (Neuro-2a cells) systems. A novel interaction was identified between the first lumenal loop of PTCHD1 and the SNARE-associated protein SNAPIN, which is implicated in synaptic vesicle exocytosis. Clinically associated missense variants within this region did not disrupt SNAPIN binding, indicating that the pathoetiology of these variants is unrelated to this interaction. However, 6 of the 12 missense variants tested exhibited pronounced retention within the endoplasmic reticulum and impaired neuronal and non-neuronal trafficking to the plasma membrane. These data yield insights into the role of PTCHD1 in neurodevelopment and neurotransmission and suggest a neuropathological mechanism for missense variants. These findings provide a platform for diagnostic assay and VUS interpretation, allowing for clinical reclassification of these variants. Loss-of-function variants in the X-linked PTCHD1 gene result in autism spectrum disorder and/or intellectual disability in males. However, missense variants in PTCHD1 are typically reported as variants of uncertain significance by diagnostic laboratories, in part due to the limited understanding of PTCHD1 protein function and the lack of a functional assay. Pastore et al. (article#) identify the SNARE-associated protein SNAPIN as a candidate protein interacting partner for PTCHD1 through PTCHD1 external loop 1. However, clinically reported missense variants in loop 1 do not impact the protein-protein interaction. Of 12 PTCHD1 missense variants tested, 6 exhibited pronounced retention within the endoplasmic reticulum and impaired neuronal and non-neuronal trafficking to the plasma membrane, suggesting a putative (and assayable) neuropathological mechanism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».