Availability of benign missense variant “truthsets” for validation of functional assays: current status and a novel systematic approach
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiplex assays of variant effect (MAVEs) provide promising new sources of functional evidence, potentially empowering improved classification of germline genomic variants, particularly rare missense variants, which are commonly assigned as VUS (variants of uncertain significance). However, paradoxically, quantification of clinically applicable evidence strengths for MAVEs requires construction of “truthsets” comprising missense variants already robustly classified as pathogenic and benign. In this study, we demonstrate how benign truthset size is the primary driver of applicable functional evidence towards pathogenicity (PS3). We demonstrate, when using existing ClinVar classifications as a source of benign missense truthset variants, for only 19.8% (23/116) of established cancer susceptibility genes was a PS3 evidence strength of “strong” attainable when simulating validation for a hypothetical new MAVE (applying also favourable assumption of perfect concordance). We describe a “proactive-systematic” framework for benign truthset construction, in which all possible missense variants in a gene of interest are concurrently assessed for assignation of (likely) benignity via established ACMG/AMP combination rules including population frequency, in silico evidence codes and case-control signal. We apply this framework to eight hereditary breast and ovarian cancer genes, demonstrating that proactive-systematically generated benign missense truthsets allow maximum application of PS3 at greater (or equivalent) strength – reaching “moderate” for CHEK2 and “strong” for the other seven genes – than those derived from ClinVar ≥2* classifications alone. We propose, given many genes have few existing benign-classified missense variants, application of this proactive-systematic framework to disease genes more broadly will be important for leveraging full value from MAVEs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,058 | 0,124 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,004 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».