Comprehensive Investigation of a Tyrosine Kinase Inhibitor-Resistant Gene <i>Zeste White 10</i> in Hepatocellular Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Background: Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are first-line therapies for hepatocellular carcinoma (HCC), but the drug resistance restricts the long-term clinical outcomes. This study aimed to investigate the expression patterns and possible clinical significance of a TKI-resistant gene zeste white 10 (ZW10) in HCC. Methods: Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) screening was conducted to obtain TKI-resistant genes. Pan-cancer analysis was employed to analyze the expression landscape of the critical TKI-resistant gene ZW10. Transcriptional expression data for ZW10 were obtained from 76 centers, including 3,312 HCC samples and 2,703 noncancerous tissues. A summary receiver operating characteristic (SROC) curve was built to evaluate ZW10 expression characteristics in HCC. Unpaired two-sample Wilcoxon method was conducted to analyze ZW10 expression levels in HCC of various etiologies. Univariate Cox method was employed to assess the prognostic value of ZW10. Moreover, the gene function within HCC cell lines, the TKI treatment responses, key pathways, and tumor microenvironment of ZW10 were bioinformatically investigated. Drug prediction and molecular docking techniques were used to explore the potency of ZW10 as a novel therapeutic target. Results: The abundance of small guide RNA (sgRNA) corresponding to ZW10 gene was decreased in the whole genome CRISPR knockout library (LogFC = -1.19), indicating that ZW10 may participate in TKI resistance. The differential expression landscape of ZW10 was found in various malignancies including HCC, which was associated with poorer prognosis. Pooled standardized mean difference (SMD) of ZW10 mRNA expression was 0.47 (95% confidence interval (CI): 0.32 - 0.63), the area under SROC was 0.76 (95% CI: 0.72 - 0.79), the sensitivity was 0.63 (95% CI: 0.53 - 0.72), and the specificity was 0.77 (95% CI: 0.67 - 0.84). ZW10 was investigated significant for the growth of HCC cells. Nucleocytoplasmic transport was the possible pathway that ZW10 involved. High level of ZW10 was reversely associated with TKI responses and the abundance of immune cell infiltration. Mocetinostat and capecitabine were predicted to be the potential inhibitors targeting ZW10 with a minimum binding energy of -8.2 and -7.1 kcal/mol, respectively. Conclusions: ZW10 is considered a TKI-resistant and tumor-supportive gene, which is also a promising novel prognostic biomarker for HCC or a therapeutic target for overcoming TKI resistance.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».