Biginelli dihydropyrimidines and their acetylated derivatives as L‐/T‐type calcium channel blockers: Synthesis, enantioseparation, and molecular modeling studies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Biginelli dihydropyrimidines (DHPMs) are considered superior over 1,4‐dihydropyridines (DHPs) in terms of both light and metabolic stabilities. Nevertheless, DHPs dominate the market as the most prescribed calcium channel blockers with strong therapeutic potential in managing cardiovascular ailments. To overcome the restrictions that complicate the formulation and postadministration of DHPs, employing bioisosteric replacement by exchanging the DHP ring with DHPM appears as a logical approach for the improved formulations of new calcium channel blockers. In this study, we obtained DHPM derivatives via Biginelli synthesis and acetylated their N‐3 position by heating them in acetic anhydride (GD1–GD12). We also incorporated the DHPM scaffold into a condensed ring system (GD13 and GD14). These DHPMs were evaluated for their ability to block both L‐ (Cav1.2) and T‐ (Cav3.2) type calcium channels. Compounds carrying acetyl moiety on the N‐3 position of the DHPM scaffold appeared to be more effective inhibitors of both channels. Retesting GD4 enantiomers, separated using high‐performance liquid chromatography (HPLC) on a chiral stationary phase, revealed that the (R)‐isomer predominantly contributes to the outstanding inhibitory activity of GD4 on calcium channels. Molecular modeling studies, including docking, molecular dynamics simulations, and dynophore analysis, provided insights into the binding mechanism of DHPMs to Cav1.2 and Cav3.2, for the first time.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».