Mitochondrial defects result in decreased susceptibility to echinocandins via the transcriptional regulator Pdr1 in <i>Candida glabrata</i>
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT In the human fungal pathogen Candida glabrata , the transcription factor Pdr1 controls the expression of genes encoding drug efflux pumps such as Cdr1. Pdr1 also controls its own expression by binding to pleiotropic drug responsive elements (PDREs) located in its promoter. Increased resistance to the antifungal drugs azoles (e.g. fluconazole) is often due to gain-of-function mutations in PDR1 that render the factor hyperactive. Mitochondrial defects also result in increased resistance to azoles via Pdr1. Resistance to another class of antifungals, the echinocandins (e.g. micafungin), is generally due to mutations in the FKS1 and FKS2 genes that encode the catalytic subunit of 1,3-beta-D-glucan synthase, the echinocandin target. We have observed that mitochondrial defects also result in increased resistance to echinocandins and we have shown that this process is mediated by Pdr1. Mitochondrial defects result in increased levels of PDR1 mRNA. Overexpression of PDR1 by replacing its native promoter by the strong ADH1 promoter resulted in increased resistance to micafungin. However, mutations in PDR1 that decrease susceptibility to azoles generally have modest effects on echinocandin resistance. We randomly mutagenized the PDR1 gene and screened for mutants with altered resistance to micafungin. Single amino acid changes downstream of the DNA binding domain result in preferential resistance to micafungin as compared to fluconazole. We also show that auto-regulation of PDR1 expression is necessary for resistance to micafungin. One PDR1 mutant showed over 15-fold increased promoter activity in a PDRE-dependent manner. In summary, we have identified a novel role for the transcriptional regulator Pdr1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».