The genetic driver of Acute Necrotizing Encephalopathy, <i>RANBP2</i> , regulates the inflammatory response to Influenza A virus infection
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Influenza virus infections can cause severe complications such as Acute Necrotizing Encephalopathy (ANE), which is characterised by rapid onset pathological inflammation following febrile infection. Heterozygous dominant mutations in the nucleoporin RANBP2/Nup358 predispose to influenza-triggered ANE1. The aim of our study was to determine whether RANBP2 plays a role in IAV-triggered inflammatory responses. We found that the depletion of RANBP2 in a human airway epithelial cell line increased IAV genomic replication by favouring the import of the viral polymerase subunits, PB1, PB2 and PA following viral transcription and translation. Additionally, RANBP2 knockdown enhanced the cytoplasmic export of viral RNA (vRNA) and disrupted segment stoichiometry, which associated with elevated production of the pro-inflammatory chemokines CXCL8, CXCL10, CCL2, CCL3 and CCL4 in human primary macrophages. Using CRISPR-Cas9 knock-in for the ANE1 disease variant RANBP2-T585M, we further demonstrate that this point mutation causes a loss-of-localisation phenotype that excludes RANBP2 from the nuclear envelope, which phenocopies RANBP2 knockdown by increasing IAV replication and driving pro-inflammatory cytokine expression following infection. Together, our results reveal that RANBP2 regulates influenza RNA replication and nuclear export, thereby restraining virus-induced hyperinflammation, and further suggest that ANE1 pathogenesis results from the impaired localisation of RANBP2 at the nuclear envelope.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».