STIP1/HOP Promotes the Formation of Cytotoxic α-Synuclein Oligomers
Notice bibliographique
Résumé
Background: The accumulation of alpha-synuclein (a-Syn) as toxic oligomers, and subsequently in Lewy bodies, is a pathological hallmark of Parkinson's disease (PD) and other synucleinopathies. Molecular chaperones and cochaperones are expected to act in concert to maintain physiological activities of proteins, including a-Syn, but in neurodegeneration this process can become mal-adaptive. Transcript levels of Stress inducible phosphoprotein 1 (STIP1), a co-chaperone of Hsp90/Hsp70, are elevated in brain samples from PD patients. In synucleinopathy mouse models, STIP1 has unexpected bidirectional effects on a-Syn, with overexpression of STIP1 aggravating a-Syn toxicity, whereas knockdown of STIP1 improves toxicity and behavioural phenotypes. However, it is unclear how STIP1 enhances the toxicity of a-Syn. Methods: Here we investigate the direct impact of the interaction between STIP1 and a-Syn on the aggregation kinetics of a-Syn using a diverse and integrated set of techniques, including Nuclear Magnetic Resonance (NMR), molecular dynamics simulation, aggregation kinetics assays, electron microscopy, atomic force microscopy, and dynamic light scattering. The toxicity of a-Syn aggregates formed in the presence of STIP1 was assessed using yeast models and SH-SY5Y cell assays. Results: We unravel the mechanisms by which STIP1/HOP regulates the neurotoxicity of a-Syn. Specifically, two binding motifs in the C-terminus of a-Syn directly interact with the TPR2A domain of STIP1/HOP in a dynamic manner, competing for a shared interface on TPR2A. Binding of STIP1/HOP to a-Syn attenuates the formation of a-Syn fibrils while promoting the accumulation of high molecular weight amorphous a-Syn species. Samples of a-Syn aggregated in the presence of STIP1/HOP contain significantly more A11-positive oligomeric species and cause a greater reduction in cell viability than a-Syn aggregated in the absence of STIP1/HOP in neuronal cells. Conclusions: Biological Sciences - Biochemistry. Supplementary Information: The online version contains supplementary material available at 10.1186/s44477-026-00030-3.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».