Epigenome-wide methylation analysis shows phosphonoethylamine alleviates aberrant DNA methylation in NASH caused by Pcyt2 deficiency
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Aberrant DNA methylation can lead to the onset of pathological phenotypes and is increasingly being implicated in age-related metabolic diseases. In our preceding study we show that the heterozygous ablation of Pcyt2, the rate limiting enzyme in phosphatidylethanolamine (PE) synthesis, causes an age-dependent development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and that treatment with the Pcyt2 substrate phosphonoethylamine (PEA) can attenuate phenotypic NASH pathologies. Here, we hypothesize that abnormal DNA methylation patterns underly the development of Pcyt2 + /- NASH. In this study, we conduct an epigenome-wide methylation analysis to characterize the differential methylation of Pcyt2 + /- livers and investigate whether the attenuation of NASH with PEA treatment is associated with changes in DNA methylation. RESULTS: Pcyt2 + /- NASH liver experiences significant alterations in DNA methylation pattens relative to Pcyt2 + / + . Differentially methylated genes belong to pathways including PI3K-Akt signalling pathway, Foxo signalling pathway, oxidative phosphorylation and insulin signalling/secretion, indicating that epigenetic regulation underlies many of our previously established functional pathological mechanisms of Pcyt2 + /- NASH. Previously unidentified pathways during Pcyt2 deficiency are highlighted, such as cell cycle regulation and cellular senescence that may contribute to NASH development. Treatment with PEA dramatically attenuates aberrant total and protein-coding DNA methylation patterns by 96%. PEA treatment restored the methylation status of key genes involved in epigenetic modifications and induced differential methylation of genes associated with obesity and T2DM such as Adyc3, Celsr2, Fam63b. CONCLUSION: The Pcyt2 + /- liver methylome and transcriptome is altered and likely underlies much of the pathology in Pcyt2 + /- NASH phenotype. The treatment with PEA significantly attenuates aberrant DNA methylation in Pcyt2 + /- liver and corrects the DNA methylation of genes involved in the pathogenesis of NASH, indicating its therapeutic potential. This analysis provides critical insight into the epigenetic basis of NASH pathophysiology and suggests diagnostic markers and therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».