The “DDVF” motif used by viral and bacterial proteins to hijack RSK kinases mimics a short linear motif (SLiM) found in proteins related to the RAS-ERK MAP kinase pathway
Notice bibliographique
Résumé
Proteins of pathogens such as cardioviruses, Kaposi sarcoma-associated herpes virus, varicella zoster virus and bacteria of the genus Yersinia were previously shown to use a common "DDVF" (D/E-D/E-V-F) short linear motif (SLiM) to hijack cellular kinases of the RSK (p90 ribosomal S6 kinases) family. Notably, the leader (L) protein of Theiler's murine encephalomyelitis virus (TMEV), a cardiovirus, and protein YopM of Yersinia species were shown to act as adapters to retarget RSKs toward unconventional substrates, nucleoporins and pyrin, respectively. Remarkable conservation of the SLiM docking site targeted by pathogens' proteins in RSK sequences suggested a physiological role for this site. Using SLiM prediction tools and AlphaFold docking, we screened the human proteome for proteins that would interact with RSKs through a DDVF-like SLiM. Co-immunoprecipitation experiments show that two candidates previously known as RSK partners, FGFR1 and SPRED2, as well as two candidates identified as novel RSK partners, GAB3 and CNKSR2 do interact with RSKs through a similar interface as the one used by pathogens, as was recently documented for SPRED2. FGFR1 employs a DSVF motif to bind RSKs and phosphorylation of the serine in this motif slightly increased RSK binding. FGFR1, SPRED2, GAB3 and CNKSR2 act upstream of RSK in the RAS-ERK MAP kinase pathway. Analysis of ERK activation in cells expressing a mutated form of RSK lacking the DDVF-docking site suggests that RSK might interact with the DDVF-like SLiM of several partners to provide a negative feed-back to the ERK MAPK pathway. Moreover, after TMEV infection, ERK phosphorylation was altered by the L protein in a DDVF-dependent manner. Taken together, our data suggest that, in addition to retargeting RSKs toward unconventional substrates, pathogens' proteins carrying a DDVF-like motif can compete with endogenous DDVF-containing proteins for RSK binding, thereby altering the regulation of the RAS-ERK MAP kinase pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».