Interleukin-6 elevates thrombosis via pro-coagulant phospholipids from platelet 12-lipoxygenase in rheumatoid arthritis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Rheumatoid arthritis (RA) is associated with significantly higher thrombotic risk, which is not yet mechanistically understood. Here, the role of pro-coagulant membranes of platelets and blood cells in driving thrombosis, and their regulation by inflammation was determined using human cohorts and genetically-modified mice. Methods Antigen-induced arthritis (AIA) was induced in WT, Il27ra −/− , Il6ra −/− , Alox12 −/− and Alox15 −/− mice. Coagulation and inflammatory markers were measured in plasma. Lipidomics was performed on blood cells and synovium analyzing pro-coagulant enzymatically-oxidized phospholipids (eoxPL) and oxylipins. Two human RA patient cohorts were characterized for eoxPL generation in blood cells, and chronic immune response to eoxPL in vivo. Results AIA induction significantly elevated plasma thrombin-antithrombin (TAT) complexes, serum amyloid A (SAA), and eoxPL in blood cells and platelets. Elevations in TATs, SAA and eoxPL were suppressed by genetic deletion of IL-6Ra, while platelet Alox12 deletion prevented TAT and eoxPL increases. This indicates a direct role for IL-6 in elevating thrombosis via upregulation of platelet eoxPL. In contrast, leukocyte Alox15 deletion did not impact TATs or eoxPL. Deletion of either LOX isoform worsened AIA joint pathology. Synovial tissue demonstrated raised eoxPL, but exclusively from Alox15 , indicating leukocyte origin. Thus, both LOX isoforms contribute to AIA, but through different mechanisms. In human RA, platelet counts, and plasma TATs were elevated, and plasma had significantly elevated IgG against eoxPL, indicating patients experience chronic exposure to the lipids in vivo . Conclusions Platelet-derived pro-coagulant eoxPL are elevated in human and murine arthritis along with higher coagulation markers. In mice, this was mediated by the IL-6/ Alox12 axis and directly responsible for the higher thrombotic risk. IL-6 plays a central role in driving platelet activation in RA, with the pro-coagulant lipid membrane representing a novel target. Reducing inflammation using DMARDs, particularly targeting IL-6 may reduce platelet pro-coagulant activity and thrombosis risk in RA.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».