Antigen-specific peripheral immune cell dynamics predicting clinical responses to checkpoint blockade in melanoma
Notice bibliographique
Résumé
Many years ago, we hypothesized that melanoma patients possessing T cells reacting to cancer antigens would do better than those who did not. To test this, we cultured PBMC from conventionally-treated metastatic melanoma patients with short (6 month) vs. long (18 month) survival with mixtures of peptides representing the shared cancer antigens NY-ESO-1, Melan-A, MAGE-A3 and survivin. After 12 days, cultures were restimulated with the same antigens and 24 h later intracellular cytokines measured by flow cytometry. The results were consistent with there being a clinical benefit of possessing T cells reactive to NY-ESO-1 and Melan-A but not MAGE-A3 or survivin, and patients possessing T cells reactive to both NY-ESO-1 and Melan-A did better than those with T cells responding to either alone. A dissection of the nature of the responding cells indicated that the majority of T cells responding to NY-ESO-1 was CD4+ whereas the majority responding to Melan-A was CD8+. Responding cells producing predominantly proinflammatory cytokines (IFN, TNF) were associated with clinical benefit, whereas IL 4 production was associated with poorer survival. Following these results, recent studies have focussed on whether similar findings apply to stage IV melanoma patients treated with anti-PD-1 antibodies, or a combination of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 antibodies. Patients´ PBMCs were tested before the start of checkpoint blockade (baseline, BL) and at a mean of 44 days during ICB (follow-up, FU). In the discovery cohort from 3 clinical centers (n=92) and a validation cohort (n=49), it was confirmed that the presence of NY-ESO-1 and Melan-A-reactive T cells at BL before ICB conferred clinical benefit, both in terms of PFS and OS. Intriguingly, it was further shown that a decrease of these reactive cells at day 44 FU was associated with better survival than either their retention in the blood or their de novo appearance. This was interpreted to suggest sequestration of the reactive cells in the tumour, for which some limited evidence has accrued. By combining such analyses with other blood biomarkers (of which primarily BL and FU lactate dehydrogenase and myeloid-derived suppressor cell dynamics, along with extraordinarily high titers of IgG specific for human herpesvirus 5 (CMV) were associated with clinical outcome), we may approach more closely to the aim of providing robust individualized immune monitoring methods informative for individual patient outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».