From N-0385 to N-0920: Unveiling a Host-Directed Protease Inhibitor with Picomolar Antiviral Efficacy against Prevalent SARS-CoV-2 Variants
Notice bibliographique
Résumé
The worldwide spread of new SARS-CoV-2 variants emphasizes the need to diversify existing therapeutic strategies. TMPRSS2, a host protease crucial for SARS-CoV-2 entry, has garnered significant research attention as a potential target for therapeutic intervention. Here, we optimized N-0385, a previously reported TMPRSS2 ketobenzothiazole-based peptidomimetic inhibitor, by screening 135 derivatives for target affinity and antiviral potency. Among the top candidates, N-0695 exhibited low nanomolar K i values against three TTSPs associated with respiratory virus entry: TMPRSS2, matriptase, and TMPRSS13. Notably, N-0920 demonstrated exceptional potency in reducing SARS-CoV-2 variants EG.5.1 and JN.1 entry in Calu-3 cells, representing the first in cellulo picomolar inhibitor with EC 50 values of 300 and 90 pM, respectively. Additionally, molecular modeling provided insights into the binding interactions between the compounds and their targets. This study underscores the effectiveness of our screening approach in refining an existing peptidomimetic scaffold to enhance selectivity and antiviral activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».