Design of Novel Mercapto-3-phenylpropanoyl Dipeptides as Dual Angiotensin-Converting Enzyme C–Domain-Selective/Neprilysin Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Dual angiotensin-converting enzyme (ACE) and neprilysin (NEP) inhibitors such as omapatrilat showed promise as potent treatments for hypertension but produced adverse effects due to their high affinity for both domains of ACE (nACE and cACE). This led to the search for compounds that retained NEP potency but selectively inhibit cACE, leaving nACE active to degrade other peptides such as bradykinin. Lisinopril-tryptophan (LisW) has previously been reported to have cACE selectivity. Three mercapto-3-phenylpropanoyl inhibitors were synthesized, combining features of omapatrilat and LisW to probe structural characteristics required for potent dual cACE/NEP inhibition. We report the synthesis of these inhibitors, enzyme inhibition data, and high-resolution crystal structures in complex with nACE and cACE. This provides valuable insight into factors driving potency and selectivity and shows that the mercapto-3-phenylpropanoyl backbone is significantly better for NEP potency than a P 1 carboxylate. Future chemistry efforts could be directed at identifying alternative chemotypes for optimization of cACE/NEP inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».