Cryo-EM analyses unveil details of mechanism and targocil-II mediated inhibition of S. aureus WTA transporter TarGH
Notice bibliographique
Résumé
Wall teichoic acid (WTA) is a polyol phosphate polymer that covalently decorates peptidoglycan of gram-positive bacteria, including Staphylococcus aureus. Central to WTA biosynthesis is flipping of lipid-linked precursors across the cell membrane by TarGH, a type V ABC transporter. Here, we present cryo-EM structures of S. aureus TarGH in the presence of targocil-II, a promising small-molecule lead with β-lactam antibiotic synergistic action. Targocil-II binds to the extracellular dimerisation interface of TarG, we suggest mimicking flipped but not yet released substrate. In absence of targocil-II and in complex with ATP analogue ATPγS, determined at 2.3 Å resolution, the ATPase active site is allosterically inhibited. This is due to a so far undescribed D-loop conformation, potentially minimizing spurious ATP hydrolysis in the absence of substrate. Targocil-II binding comparatively causes local and remote conformational changes through to the TarH active site, with the D-loop now optimal for ATP hydrolysis. These structures suggest an ability to modulate ATP hydrolysis in a WTA substrate dependent manner and a jammed ATPase cycle as the basis of the observed inhibition by targocil-II. The molecular insights provide an unprecedented basis for development of TarGH targeted therapeutics for treatment of multidrug-resistant S. aureus and other gram-positive bacterial infections.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».