Improved C5‐Amide Bioisosteres for Human Neuraminidase 1 Inhibitors Based on 2‐Deoxy‐2,3‐Didehydro‐<i>N</i>‐Acetyl Neuraminic Acid
Notice bibliographique
Résumé
Neuraminidase enzymes (NEU) play a crucial role in many physiological and pathological conditions. Humans have four isoenzymes of NEU, and their specific roles continue to be investigated. Isoenzyme‐selective inhibitors are needed as research tools and may lead to future therapeutics. A series of new candidate inhibitors are tested by replacing the C5‐amide of 2‐deoxy‐2,3‐dididehydro‐ N ‐acetyl neuraminic acid with amide bioisosteres. Design of candidate inhibitors is accomplished using substituents that are components of previously identified NEU inhibitors combined with alternative amide bioisosteres. Compounds are tested for inhibition of the four human NEU, and inhibitory activities are compared to reference amide compounds. 1,4‐Disubstituted‐1,2,3‐triazole is the best bioisostere observed for inhibitors of NEU1. Inhibitor 542 shows high potency for NEU1 ( K i = 0.4 ± 0.1 μM) and give significant improvement in selectivity compared to the reference amide compound 502 . Additionally, compound 542 has improved lipophilic characteristics, which could provide improved pharmacokinetic properties. Screening of these inhibitors also identify a selective NEU2 inhibitor 543 ( K i = 2.6 ± 0.6 μM), illustrating that amide bioisostere replacement can identify improved inhibitors for multiple NEU isoenzymes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».