Abstract 509: Apolipoprotein(a) and ApolipoproteinB Co-localize and Interact Intracellularly in Lipoprotein(a) Biosynthesis
Notice bibliographique
Résumé
Lipoprotein(a) (Lp(a)) is an LDL-related particle distinguished by the presence of apolipoprotein(a) (apo(a)). Elevated plasma Lp(a) levels conferring increased risk for atherosclerotic cardiovascular and calcific aortic valve diseases occur in more than 20% of the global population. As such, novel approaches to Lp(a) lowering including inhibition of the formation of the particle should be explored. However, the location of Lp(a) assembly - intracellularly in hepatocytes or extracellularly - remains unclear. Apo(a) and apoB100 initially interact non-covalently via the weak lysine binding sites in apo(a) kringle IV types 7 and 8 and lysine residues in apoB; this facilitates formation of the covalent bond between apo(a) and apoB to form the Lp(a) particle. We hypothesize that apo(a) non-covalently interacts with apoB intracellularly, with disulfide bond formation occurring extracellularly, possibly on the hepatocyte cell surface. If true, Lp(a) biosynthesis would be enhanced by promoting lipidation of apoB. To examine these hypotheses, human hepatoma (HepG2) cells stably expressing a 17 kringle-containing form of apo(a) were grown in absence or presence of 0.5 mM oleic acid (OA); cell lysates and media were then subjected to co-immunoprecipitation analysis using apo(a)- and apoB-specific antibodies. A non-covalent complex containing apo(a) and apoB was present in both lysates and media, whereas covalent apo(a)/apoB complexes were only present in the media. Interestingly, OA enhanced apo(a)/apoB secretion, with increased recovery of non-covalent and covalent Lp(a) complexes observed. In confocal microscopy experiments, where apo(a) and apoB colocalized intracellularly they consistently overlapped with staining for the ER marker calnexin and the trans-Golgi marker TGN46, but not with the lysosomal marker LAMP1 or the early endosome marker EEA1. In conclusion, apo(a) and apoB interact non-covalently within the secretory pathway of HepG2 cells, which explains why enhancing lipidation of apoB promotes apo(a)/Lp(a) secretion, although covalent complex formation is exclusively extracellular. These findings may underlie the ability of agents that inhibit apoB biosynthesis, such as mipomersen and lomitapide, lower Lp(a) levels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,007 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».