Abstract 375: Regulation of the Long Non-coding RNA Transcriptome in Endothelial Cells in Response to Shear Stress
Notice bibliographique
Résumé
Fluid shear stress, the frictional force exerted by blood flow, is a key modulator of the expression of endothelial cell (EC) protein-coding genes. In the absence of laminar (healthy) blood flow, EC gene expression becomes dysfunctional (e.g. reduced eNOS expression) which can predispose the vessel to atherosclerosis. However, the effects of shear stress on the non-coding transcriptome are not fully defined, particularly long non-coding RNAs (lncRNAs), which are transcripts >200 nts that do not encode proteins yet regulate gene expression via diverse epigenetic mechanisms. Previously, we have identified an EC-enriched lncRNA, termed STEEL , that is induced by the absence of laminar flow to promote angiogenesis and vessel maturation in vivo . The objective of this work is to comprehensively study the effects of shear stress on EC lncRNAs to uncover novel genes that contribute to vascular homeostasis. Five independent HUVEC lines were subjected to either static (no flow) or laminar flow conditions (10 dynes/cm 2 ) for 48 hrs using a parallel plate flow chamber. RNA was isolated and analyzed using a custom human lncRNA microarray to profile 30,586 lncRNAs. In brief, 75 (0.25%) and 47 (0.15%) lncRNAs were up-regulated or down-regulated respectively (≥4 fold vs. static, p<.05). Using qRT-PCR, the top 3 highly induced and repressed lncRNAs exhibited responses to flow ranging from 10-1500 fold. HUVECs overexpressing KLF2, a transcription factor activated by laminar flow in ECs, revealed a subset of flow-induced lncRNAs to be regulated by this pathway including one which we termed NIMBUS . The NIMBUS locus is located adjacent to MEF2A, an upstream regulator of KLF2 expression in response to laminar flow. Knockdown of MEF2A using siRNA in either flow or KLF2-overexpressing ECs reduced the expression of NIMBUS confirming that NIMBUS is also regulated by MEF2A. Microarray analysis of NIMBUS KD via siRNA in KLF2-overexpressing ECs revealed several NIMBUS target genes important for vascular homeostasis including eNOS, DKK2, and CNP. These findings demonstrate that lncRNAs are novel regulators in the EC response to shear stress and represent additional gene targets for improved therapeutic and diagnostic modalities for cardiovascular diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».