Abstract 116: Acute Liver-Specific Deletion of HMG-CoA Reductase Results in Depletion of Essential Isoprenoids and ER Stress
Notice bibliographique
Résumé
Hmg-CoA Reductase (Hmgcr) catalyzes the conversion of Hmg-CoA to mevalonate, which is the rate-limiting step in the cholesterol biosynthetic pathway. Hmgcr is the target of statins, which are the front line therapy for hypercholesterolemia. In addition to cholesterol, Hmgcr activity is also required for the synthesis of non-sterol isoprenoids, such as heme A, dolichol, ubiquinone, farnesylated and geranylgeranylated proteins. The goal of this project is to investigate the effects of Hmgcr inhibition on non-sterol isoprenoids in the liver, in order to better understand the physiological regulation and function of the mevalonate pathway. We have generated new genetic models to acutely delete genes in the mevalonate pathway in the liver using viral delivery of Cre-recombinase (AAV-Cre) or CRISPR/Cas9 (AAV-CRISPR). The genetic deletion of Hmgcr by AAV-Cre resulted in extensive hepatocyte apoptosis and liver regeneration. We observed compensatory upregulation of genes in the mevalonate pathway, likely a response to sterol depletion. At the biochemical level, we observed decreased levels of sterol intermediates and cholesterol. In parallel, we also detected decreased production of the non-sterol isoprenoids, dolichol and ubiquinone. At the cellular level, Hmgcr null hepatocytes showed expanded and swollen ER and upregulation of Chop, suggestive of ER stress. Given the important role for N-linked glycosylation in protein folding in the ER, we hypothesized that depletion of dolichol, a scaffold for synthesis of N-linked glycans, could be responsible for the hepatocyte ER stress. To test this, we used AAV-CRISPR to somatically disrupt Dehydrodolichyl diphosphate synthase subunit ( Dhdds ), a branch point enzyme required for the synthesis of dolichol. Dhdds null livers showed severe hepatocyte apoptosis and regeneration, along with significant induction of Chop, partially mimicking the phenotype observed in Hmgcr null livers. Taken together, our data show a critical role for mevalonate-derived dolichol in the liver, and suggest that dolichol depletion is at least partially responsible for ER-stress induced apoptosis upon potent Hmgcr inhibition.
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Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».