Characterization of CHK-336, A First-in-Class, Liver-Targeted, Small-Molecule Lactate Dehydrogenase Inhibitor for Hyperoxaluria Treatment
Notice bibliographique
Résumé
Key Points Primary hyperoxalurias are genetic diseases defined by elevated hepatic oxalate production and higher incidence of kidney stones. Lactate dehydrogenase A catalyzes the final and committed step in hepatic oxalate synthesis and represents a potential therapeutic target for primary hyperoxalurias. CHK-336 is a liver-targeted, small-molecule lactate dehydrogenase A inhibitor with potential to treat diseases associated with elevated oxalate production. Background Primary hyperoxalurias (PH) 1–3 are genetic diseases defined by elevated hepatic oxalate production and higher incidence of calcium oxalate kidney stones and potentially kidney failure. There are two approved agents available for PH1, and there are no approved therapies for PH2 or PH3. Lactate dehydrogenase A catalyzes the final step in hepatic oxalate synthesis and represents a potential therapeutic target for PH and other forms of hyperoxaluria associated with increased oxalate production. Methods Potent and selective lactate dehydrogenase (LDH) inhibitors with liver-targeted tissue distribution were identified and characterized in enzymatic, cellular, and in vivo models. Results We identified CHK-336, a novel oral small-molecule that demonstrates potent and selective inhibition of the human LDH enzyme and its activity in hepatocyte assays across multiple species, including hepatocytes isolated from PH1 mice. CHK-336 demonstrated a favorable liver distribution profile in mice, rats, and monkeys that was dependent on hepatic uptake by organic anion-transporting polypeptide transporters and target-mediated drug binding. In a rat pharmacodynamic model, CHK-336 inhibited conversion of 13 C 2 -glycolate to 13 C 2 -oxalate in a dose-dependent manner. In a PH1 mouse model, once-daily oral dosing of CHK-336 produced robust and dose-dependent reductions in urinary oxalate to the normal range. Seven days of treatment with CHK-336 also resulted in a significant reduction in urinary oxalate in a PH2 mouse model. Conclusions In conclusion, CHK-336 is a potent, liver-targeted, small-molecule LDH inhibitor that suppressed urinary oxalate production in a rat pharmacodynamic model and mouse models of PH1 and PH2.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».