Identifying Modulators of the Post-Antibiotic Effect
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT The post-antibiotic effect (PAE) is the delay in bacterial regrowth following antibiotic removal. It has important implications for dosing regimens since drugs that have extended activity following their elimination can be dosed less frequently, widening the therapeutic window. While the PAE has been associated with target vulnerability and the rate of target turnover, little is known about the genetic components that modulate the PAE. Here, we developed a high-throughput assay to screen the Escherichia coli Keio collection of ∼4000 deletion strains, identifying genes that enhance the PAE for CHIR-090, an inhibitor of UDP-3- O -( R -3-hydroxymyristoyl)- N -acetylglucosamine deacetylase (LpxC). This screen revealed approximately 400 gene knockouts that enhanced the PAE of CHIR-090. The list of PAE enhancers was enriched for genes involved in transmembrane transport and outer membrane synthesis. Notably, deletion of the rfaE gene, which is involved in lipopolysaccharide (LPS) biosynthesis, increased the PAE of the LpxC inhibitors CHIR-090 and LPC-058 by 2 h and 3 h, respectively. Consistent with this phenotype, co-treatment of wild-type E. coli with an RfaE inhibitor increased the PAE of CHIR-090 or LPC-058 by 1 h. To probe the mechanism of this interaction, we measured the rate of LpxC turnover and found that knocking out rfaE reduced its half-life by 2-fold, suggesting that disrupting RfaE increases the stability of LpxC, increasing target vulnerability and enhancing the PAE of LpxC inhibitors. SIGNIFICANCE Antibiotics are generally dosed at very high levels leading to unwanted side effects and non-compliance, which in turn results in the emergence of drug-resistant bacterial infections. The goal of this work was to develop strategies that will enable antibiotics to be dosed at lower levels, thereby improving safety and compliance. In the present work, we have screened 4,000 strains of Escherichia coli to identify compounds that result in an increase in the post-antibiotic effect (PAE), which is the delay in bacterial regrowth following antibiotic exposure and removal. Drugs that cause a PAE are dosed less frequently, and the method we describe will provide a new approach to developing safer drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».