Loss of LATS1 and LATS2 promotes ovarian tumor formation by enhancing AKT activity and PD-L1 expression
Notice bibliographique
Résumé
High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) is the deadliest and most common subtype of ovarian cancer. Unfortunately, most patients develop recurrence and, ultimately, resistance to standard platinum chemotherapy. Large tumor suppressors LATS1 and LATS2, the core Hippo signaling kinases, have been implicated in various cancer types, including ovarian cancer. The mechanism by which LATS1/2 suppresses ovarian cancer progression is currently elusive, but the expression of LATS1/2 is frequently reduced or lost in these cancers. In this study, we demonstrate that the inactivation of LATS1/2 is sufficient to transform normal mouse ovarian epithelium into tumorigenic cells associated with increased cell proliferation, invasion, and stemness and epithelial-mesenchymal transition (EMT) characteristics. The knockout of Lats1/2 in the epithelial cells also leads to higher expression levels of the immune checkpoint molecule PD-L1, suggesting a regulatory role of LATS1/2 in modulating immune responses and immune evasion. In addition to the loss of LATS1/2 activating the downstream transcriptional coactivators YAP and TAZ, PI3K-AKT activity was also increased, likely contributing to enhanced tumor proliferation and survival. The stimulatory effect of Lats1/2 knockout on cell proliferation can be partially reversed by treatment with the AKT inhibitor MK2206. Treatment with verteporfin, a potent inhibitor of YAP/TAZ, decreases ovarian tumor progression and reduces the activated AKT in the tumors. In summary, this study uncovers several biological mechanisms for the initiation of HGSOC and identifies LATS1/2 as potential prognostic indicators and therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».