Identification of Injury-Response State Determinants in Glioblastoma Stem Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is a common and highly lethal type of primary brain tumor in adults. Therapeutic failure is partly attributed to a fraction of Glioblastoma Stem Cells (GSCs) that show high levels of heterogeneity and plasticity. GSCs exist in a transcriptional gradient between two states: Developmental (Dev) and Injury Response (IR) in which IR-GSCs exhibit more invasive behaviors. While previous studies have identified fitness genes in GSCs, the genes required to establish and maintain the Dev and IR states remain poorly defined. To identify the regulators of the IR GSC state, we performed a phenotypic genome-wide CRISPR-Cas9 knockout (KO) screen in patient-derived GSCs based on cell surface expression of the IR marker CD44. Notably, we found that perturbations of the histone acetyltransferase EP300 in IR GSCs led to decreased CD44 cell surface expression, significant downregulation of gene expression signatures associated with the IR state, and to decreased self-renewal and invasion. Furthermore, genetic targeting of Ep300 in a mouse GBM model delayed tumor initiation and/or progression. Collectively, our results establish EP300 as a regulator of the IR state in GSCs and provide a mechanistic basis for its therapeutic targeting in GBM. Significance A genome-wide phenotypic CRISPR-Cas9 screen in a patient-derived Glioblastoma Stem Cell line identified the genes required to maintain the Injury-Response cellular state, with a focus on the histone acetyl transferase gene EP300 . This study suggests how therapeutic targeting of cellular state could reduce the aggressiveness of GBM tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Étiquettes directes de modèles (non validées)
Étiquettes de catégorie et de devis d'étude par modèle, issues des rondes d'étiquetage. C'est une sortie machine, non validée, et le désaccord entre modèles est livré comme donnée. Aucun devis ici n'est encore validé contre MEDLINE.
| Bras | Catégories | Devis d'étude | Confiance |
|---|---|---|---|
| gemma | aucune catégorie Domaine: non disponible · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Expérimental (laboratoire) | low |
| gpt | aucune catégorie Domaine: non disponible · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Expérimental (laboratoire) | high |
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéeÉtiqueté directement par 2 modèles lisant le dossier complet.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».