Intronic <i>FGF14</i> GAA repeat expansions impact progression and survival in multiple system atrophy
Notice bibliographique
Résumé
Partial phenotypic overlap has been suggested between multiple system atrophy and spinocerebellar ataxia 27B, the autosomal dominant ataxia caused by an intronic GAA•TTC repeat expansion in FGF14. In this study, we investigated the frequency of FGF14 GAA•TTC repeat expansion in clinically diagnosed and pathologically confirmed multiple system atrophy cases. We screened 657 multiple system atrophy cases (193 clinically diagnosed and 464 pathologically confirmed) and 1003 controls. The FGF14 repeat locus was genotyped using long-range PCR and bidirectional repeat-primed PCRs, and expansions were confirmed with targeted long-read Oxford Nanopore Technologies sequencing. We identified 19 multiple system atrophy cases carrying an FGF14 GAA≥250 expansion (2.89%, n = 19/657), a significantly higher frequency than in controls (1.40%, n = 12/1003) (P = 0.04). Long-read Oxford Nanopore Technologies sequencing confirmed repeat sizes and polymorphisms detected by PCR, with high concordance (Pearson's r = 0.99, P < 0.0001). Seven multiple system atrophy patients had a pathogenic FGF14 GAA≥300 expansion (five pathologically confirmed and two clinically diagnosed), and 12 had intermediate GAA250-299 expansion (six pathologically confirmed and six clinically diagnosed). A similar proportion of cerebellar-predominant and parkinsonism-predominant multiple system atrophy cases had FGF14 expansions. Multiple system atrophy patients carrying an FGF14 GAA≥250 expansion exhibited severe gait ataxia, autonomic dysfunction and parkinsonism, in keeping with a multiple system atrophy phenotype, with a faster progression to falls (P = 0.03) and regular wheelchair use (P = 0.02) in comparison to the multiple system atrophy cases without FGF14 GAA expansion. The length of the GAA•TTC repeat expansion lengths was inversely correlated with survival in multiple system atrophy patients (r = -0.67; P = 0.02) but not with age of onset. Therefore, screening for FGF14 GAA•TTC repeat expansion should be considered for multiple system atrophy patients with rapid loss of mobility and for complete diagnostic accuracy at inclusion in disease-modifying multiple system atrophy drug trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».