Re-sensitization of antimony-resistant Leishmania by highly potent SbV-porphyrin through the involvement of ERG6-coding gene
Notice bibliographique
Résumé
Leishmaniasis chemotherapy faces significant challenges, including high costs, severe side effects, and the emergence of drug-resistant parasites, demanding global efforts to identify novel antileishmanial agents. Pentavalent antimony (Sb V ), the primary treatment for over 78 years, suffers from reduced efficacy and high toxicity, underscoring the urgent need for alternatives. We have synthesized metalloporphyrins with potent antileishmanial properties, including the Sb V -porphyrin complex (Sb V T4MPP). Sb V T4MPP exhibited high potency against both Sb-sensitive and Sb-resistant Leishmania spp. with IC 50 as low as 0.05 and 0.12 µM, respectively, for amastigotes and promastigotes; 170-fold more effective than Sb V and with a 28–37-fold selectivity index, highlighting the importance of host cells on drug activity. Sterol profiling of L. infantum revealed that Sb V T4MPP ablated ergosterol production while accumulating cholestane-based sterols (e.g., cholesta-5,7,22-trien-3β-ol). Additional sterols appeared exclusively under Sb V T4MPP treatment, accompanied by upregulated erg6 , encoding sterol-C-24 methyltransferase (SMT), a key enzyme in sterol biosynthesis. Overexpression of ERG6 reduced Sb V T4MPP potency, increasing the IC 50 by 2.5-fold, confirming ERG6's role in its mode of action. Disruption of ergosterol biosynthesis was indirectly confirmed through hypoosmotic shock assays, which indicated increased membrane fluidity in Sb V T4MPP-treated Leishmania . In vivo studies revealed a 96 % reduction in parasite load, highlighting Sb V T4MPP’s efficacy in visceral leishmaniasis model. Since ERG6 is absent in mammals, it represents a selective and promising pharmacological target. Our findings position Sb V T4MPP as a novel chemical entity with potent in vitro and in vivo antileishmanial efficacy, providing mechanistic insights and warranting further preclinical investigation as a promising drug candidate for leishmaniasis treatment. • Sb V -porphyrin is highly active against Sb-sensitive and Sb-resistant Leishmania parasites. • Sterol 24-C-methyltransferase encoded by erg6 gene is important to the Sb V -porphyrin mode of action in Leishmania . • In vivo efficacy of Sb V -porphyrin reinforces it as a promising drug candidate to treat leishmaniasis as part of a drug combination scheme.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».