Abstract 902: Examining the impact of chromosome 1q-located gamma secretase subunits in the resistance to BCMA-targeted therapies in multiple myeloma patients
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiple Myeloma (MM) is an incurable hematological malignancy originating from abnormal plasma cells in the bone marrow. A common genetic abnormality in MM is the gain or amplification of chromosome arm 1q (chr1q), present in 30-40% of MM patients and typically associated with poor prognosis. Chr1q includes three subunits of the gamma-secretase (GS) enzyme- Nicastrin (NCSTN), Presenilin-2 (PS2), and Anterior Pharynx Defective 1 Homolog A (APH1A)—which catalyze the conversion of membrane-bound BCMA (mBCMA) to soluble BCMA (sBCMA). BCMA is a crucial target receptor for anti-BCMA therapies. Elevated sBCMA levels are linked to poor prognosis and reduced efficacy of BCMA-targeted therapies, apparently due to the sink effect. We hypothesize that chr1q amplification in MM leads to increased GS expression, resulting in reduced mBCMA and elevated sBCMA levels, which may drive resistance to BCMA-targeted therapies and contribute to adverse patient outcomes. To investigate this, we employed cloning and lentiviral transduction techniques to overexpress NCSTN, PS2, and APH1A individually, as well as in various combinations, in OPM2 myeloma cell lines, generating seven novel cell lines. Each subunit was fused with distinct tags to confirm successful transduction and overexpression. Using flow cytometry with BCMA-PE antibodies and sBCMA ELISA, we assessed mBCMA and sBCMA levels across these GS subunit-overexpressing cell lines compared to an empty vector control. Our results demonstrated that all seven GS subunit-overexpressing OPM2 cell lines exhibited decreased mBCMA levels. The triple-overexpressing cell line (NCSTN, PS2, and APH1A) showed a remarkable ten-fold reduction in mBCMA compared to the control. Additionally, differences in sBCMA levels were observed across the GS subunit-overexpressing cell lines relative to the control. These findings underscore the pivotal role of GS subunits encoded by chr1q in driving the poor prognosis associated with chr1q gain or amplification in MM. Ongoing analyses aim to elucidate the resistance mechanisms of these GS subunit-overexpressing OPM2 cell lines to anti-BCMA CAR-T therapies and T-cell engagers (TCEs). Citation Format: Sejal Chikhale, Mansour Poorebrahim, Holly Lee, Elham Hasheminasabgorji, Anja Barbour, David Jung, Paola Neri, Nizar J. Bahlis. Examining the impact of chromosome 1q-located gamma secretase subunits in the resistance to BCMA-targeted therapies in multiple myeloma patients [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 902.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».