Abstract 1438: HMGA2 and protein leucine methylation drive pancreatic cancer lineage plasticity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is classified into two distinct subtypes, classical and basal. Basal PDACs (∼25% of PDACs) have the worst overall survival and are the only class to act as an independent poor prognostic factor. Therefore, there is an urgent need to understand basal PDAC development, identify biomarkers and find its unique vulnerabilities. We found high expression of the chromatin architectural protein, HMGA2 in the basal subtype of pancreatic cancer. This was across patient-derived cell lines, organoids and in RNA-seq and scRNA-seq patient datasets representing hundreds of patients. We also validated by multiplex immunohistochemistry (mIHC) in >500 diverse patient tissue microarray. We introduce a novel genetically engineered mouse model (GEMM) of basal pancreatic cancer. We find that in this model and in human orthotopic xenografts, HMGA2 is required for cancer growth and sufficient to drive a basal subtype. While HMGA2 is a chromatin factor, we have unexpectedly discovered that it plays an essential role in mRNA translation. Our data demonstrate that HMGA2 controls protein synthesis dynamics through reduced methylation of the protein phosphatase PP2A and subsequent activation of S6 Kinase, a key node of translation regulation. HMGA2 accomplishes this through inhibiting the expression of leucine carboxyl methyltransferase 1 (LCMT1). Importantly, loss of LCMT1 in the classical subtype is sufficient to increase mRNA translation and cause the acquisition of basal features. Thus, we describe a new mechanism by which lineage plasticity is regulated in pancreatic cancer. Most importantly, we demonstrate that high levels of HMGA2 in the basal subtype, and high levels of mRNA translation, render basal pancreatic cancer uniquely susceptible to inhibitors of protein synthesis. As such, we describe a new biomarker and subtype-specific treatment for basal pancreatic cancer. Citation Format: Sita Kugel, Stephanie Dobersch, Naomi Yamamoto, Aidan Schutter, Sarah M. Cavender, Tess M. Robertson, Gun Ho Jang, Annie N. Samraj, Ben Doron, Lisa A. Poole, Martine Roudier, Cindy L. Wladyka, Isabel English, Guillermo Barreto, Rosalie Sears, Srivatsan Raghavan, Faiyaz Notta, Robert N. Eisenman, Andrew C. Hsieh. HMGA2 and protein leucine methylation drive pancreatic cancer lineage plasticity [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 1438.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».