Abstract 3161: High throughput drug screening to uncover molecular vulnerabilities in pancreatic ductal adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: High-throughput drug screening enables rapid testing of numerous drugs on tumor samples and has achieved breakthroughs in treatment selection for fatal diseases such as acute myeloid leukemia. This study leverages high-throughput screening to identify molecular vulnerabilities in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a highly lethal cancer with a 5-year survival rate of just 13%. Methods: Using PDAC patient-derived organoids (PDOs), we developed a platform to screen approximately 3, 000 compounds at a single dose and 600 compounds across six doses on 120 PDOs. Additionally, we designed a tailored focused screening of 22 drugs at 20 doses, prioritizing Health Canada-approved drugs identified as promising in earlier screenings. To ensure robust data analysis, we developed an optimized bioinformatics pipeline incorporating a three-tier evaluation: Area Under the Curve (AUC), Drug Sensitivity Score (DSS), and maximum efficacy (Emax). Results from each PDO were systematically compared against the entire cohort, ensuring that sensitivity profiles reflect reliable outcomes. Additionally, we integrated drug response data with genomics and transcriptomics obtained through whole-genome and whole-exome sequencing of PDOs. Results: We identified highly potent compounds capable of suppressing tumor growth in over 55% of PDOs, prioritizing clinically approved drugs to facilitate rapid translation to patient care. Drug sensitivity patterns from single-dose screenings were corroborated through six-dose validation and a focused screening platform. By integrating drug response data with multi-omics analyses, we uncovered patient-specific drug response profiles linked to molecular vulnerabilities. Notably, we validated a gene-drug association involving anagrelide, a selective agent that induces cytotoxicity in cancer cells with elevated phosphodiesterase PDE3A levels, highlighting the robustness of our approach. Preliminary findings demonstrate a strong concordance between PDO-derived and patient drug responses, establishing a foundation for actionable clinical insights in the ADOPT trial to guide personalized treatment strategies. Conclusion: In conclusion, our high-throughput drug screening platform, integrated with multi-omics analysis and robust bioinformatics, enables the identification of patient-specific molecular vulnerabilities in PDAC. This approach advances the potential for precision oncology, providing a foundation for tailored therapeutic strategies in this highly lethal cancer. Citation Format: Nikta Feizi, Eugenia Flores-Figueroa, Karen Ng, Zhen-Mei Liu, Farnoosh Abbas Aghababazadeh, Gun Ho Jang, Daniela Bevacqua, Stephanie Ramotar, Shawn Hutchinson, Anna Dodd, Julie Wilson, Robert Grant, Ronan Mclaughlin, Erica Tsang, Jennifer Knox, Steven Gallinger, Benjamin Haibe-Kains, Faiyaz Notta. High throughput drug screening to uncover molecular vulnerabilities in pancreatic ductal adenocarcinoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 3161.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».