Abstract 550: Patient-derived organoids as a screening platform to identify mechanisms of osimertinib resistance in non-small cell lung cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) represents a large subset of NSCLC, accounting for approximately 30% of cases. Despite the initial effectiveness of osimertinib, the frontline modality in EGFR-positive NSCLC, resistance remains a major therapeutic challenge. To address osimertinib resistance, preclinical models that accurately represent the complexity of tumor biology are needed. Patient- and xenograft-derived organoids (PDOs and XDOs) offer a promising option as they preserve the genetic and phenotypic characteristics of the original tumor, allowing for more clinically relevant studies. We developed a panel of EGFR-positive PDOs and XDOs with fully annotated molecular, genetic, clinical and treatment profiles, and will utilize them to investigate osimertinib resistance. Method: To demonstrate the utility of these models as a screening platform to identify osimertinib resistance mechanisms, we conducted a pilot single-agent screen in 6 PDOs/XDOs using osimertinib and a panel of small-molecule inhibitors that target relevant targets in NSCLC including Aurora kinase B, CDK4/6, c-MET, ALK, RET, ROS1, MEK, and BRD4. Viability has been assessed by the ATP luminescence assay CellTiter-Glo. Subsequently, we performed a high-throughput combinatorial screen where 2 osimertinib resistant models (LPTO357 & LPTO362) were treated with osimertinib alone and in combination with a library of 1144 FDA-approved and investigational drugs. Result: We identified several compounds that displayed efficacy and potency in osimertinib-resistant models. The c-MET inhibitor capmatinib was specifically potent in LPTO245 but not in other models. This finding was confirmed using savolitinib, another selective c-MET inhibitor, suggesting the observed effects were due to on-target c-MET inhibition. Using whole exome sequencing, we confirmed the presence of c-MET amplification in LPTO245. Additionally, we identified an inverse sensitivity correlation between osimertinib and the Aurora kinase B inhibitor AZD2811 across all 6 models (r = -0.64; p = 0.03). The following analysis of our RNAseq data has shown a positive correlation between AURKB RNA expression and osimertinib IC50 values in 9 PDOs/XDOs. These data corroborate previously reported role of c-MET and Aurora kinase B as osimertinib resistance mechanisms and demonstrate the utility of the platform. Subsequently, our high-throughput combinatorial screen has identified 125 hits that potentiate/synergize the action of osimertinib including drugs targeting topoisomerases, JAK, PLK1, and PI3K. Conclusion: Our screening platform can provide novel biological insights into osimertinib resistance. Moreover, it can potentially identify drug combinations with immediate clinical utility in NSCLC, particularly with approved and clinical-grade drugs. Citation Format: Yifan Yu, Samir H. Barghout, Nikolina Radulovich, Geoffrey Liu, Ming Tsao. Patient-derived organoids as a screening platform to identify mechanisms of osimertinib resistance in non-small cell lung cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 550.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».