Abstract 1694: Combination of inhibitors of RAD51 and FLT-3 and other tyrosine kinase inhibitors synergistically inhibits proliferation of cultured human leukemia cell lines
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ten to 20% of acute myeloid leukemias (AML) are driven by a mutation in FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3), a membrane-based ligand-inducible signal transducer. These FLT-3-mutant AMLs have a poor prognosis and high rate of relapse in spite of the use of inhibitors that specifically target this protein (Cancer Sci. 2019;111: 312-322. doi: 10.1111/cas.14274). However, FLT-3 remains an attractive therapeutic target if new iterations of these drugs are able to circumvent acquired mechanisms of resistance as well as target the wild-type (wt) FLT-3 protein to inhibit tumor growth. Also, chronic myeloid leukemia (CML) in blast crisis continues to have a poor prognosis. IBR2, an inhibitor of the DNA repair protein RAD51, was previously demonstrated to enhance the antiproliferative activity of imatinib against the CML blastoid cell line K562 (EMBO Mol Med 5: 353-365, 2013. DOI 10.1002/emmm.201201760). In our studies, IBR2 enhanced the antiproliferative activity of regorafenib, an inhibitor of multiple tyrosine kinases, in a concentration-dependent manner by up to 80% against K562 cells (J Pharmacol Expt Ther, 364: 46-54, 2018. doi.org/10.1124/jpet.117.241661). JKYN-1-mesylate, a derivative of IBR2, works synergistically with numerous anticancer agents to inhibit proliferation of cell lines derived from a broad range of tumor types (Proc Amer Assoc Cancer Res, 63: Abst. 346, 2022). In an effort to develop a potential drug combination to treat acute leukemias with either mutated or wt FLT-3 we tested combinations of JKYN-1-mesylate and FLT-3 inhibitors against FLT-3-wt HL-60 and FLT-3-mutant MV-4-11 AML cell lines. MV-4-11 cells were 100- to 1000-fold more sensitive to quizartinib and gilteritinib than HL-60. Proliferation of both cell lines (4 days, alamarBlue™ assay) was inhibited by monotherapy JKYN-1-mesylate with IC50 values in the range of 3 to 5 μM. The combination of JKYN-1-mesylate and quizartinib synergistically inhibited proliferation of HL-60 cells with an apparent decrease in the IC50 value of quizartinib by up to 80%. However, inhibition by the combination of JKYN-1-mesylate and gilteritinib was only additive in this FLT-3-wt cell line. As well, JKYN-1-mesylate was at best additive with quizartinib or gilteritinib against FLT-3-mutant MV-4-11. These findings suggest that: (1) the combination of quizartinib and a RAD51-inhibitor could be a useful treatment against FLT-3-wt AML; (2) quizartinib and gilteritinib may not act in exactly the same way against the FLT-3 target or other related targets; (3) novel combinations of a RAD51 inhibitor with non-traditional treatments for CML may provide a potential improvement in outcome for CML blast crisis; (4) RAD51 inhibitors may be active as monotherapy in myeloid leukemias. The combination of JKYN-1-mesylate with FLT-3 inhibitors under current development is being tested. Citation Format: Mark D. Vincent, Peter Ferguson, Morgan Black, Jenny Ho, James Koropatnick. Combination of inhibitors of RAD51 and FLT-3 and other tyrosine kinase inhibitors synergistically inhibits proliferation of cultured human leukemia cell lines [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 1694.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».