Abstract 6157: PAR2 inhibitors reduce resistance to immunotherapy against cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A pan-cancer meta-analysis showed that Protease-activated receptor 2 (PAR2) is one of the genes most significantly associated with resistance to immune checkpoint blockade (ICB) and T cells dysfunction in cancer patients. PAR2 is also upregulated and associated with poor prognosis in several cancer types which makes it a promising therapeutic target in the fight against cancer. However, the potential of PAR2 inhibitors and their mechanism of action in immuno-oncology has not been determined yet. The efficacy of PAR2 knock out and a biased negative allosteric modulator (NAM) of PAR2, RD35-11, in monotherapy or in combination with an anti-PD1 was assessed in the MC38 model. Strikingly, the combination therapy significantly increased the number of complete responses compared with mice treated with immunotherapy alone. As MC38 cells do not express PAR2, this result indicated that RD35-11 promote tumor regression by changing the tumor microenvironment. To investigate this hypothesis, the effect of PAR2 inhibition alone or in combination with an anti-PD1 on tumor-infiltrating immune cells was assessed in vivo by flow cytometry, cytokine measurement, bulk and single cell RNA sequencing. Results obtained showed that a PAR2 NAM reduced the level of immune-regulatory cells (M2 macrophages) and cytokines (e.g. IL10) while promoting antigen presenting cells and pathways. Ex-vivo experiments further demonstrated that PAR2 inhibition reduces IL10 secretion by macrophages while enhancing antigen cross-presentation by dendritic cells. Taken together, our data clearly demonstrate that PAR2 NAM can alleviate resistance to immune checkpoint blockade by reducing macrophage-induced immunosuppression and promoting antigen presentation. Domain Therapeutics has identified a novel PAR2 biased NAM, DT-9045, orally available and with clear competitive advantages. IND-enabling studies are currently ongoing to bring this new hope for cancer patients to the clinic. Citation Format: Thibaut Brugat, Maleck Kadiri, Samya Aouad, David Allard, Camille Fuselier, Emma Skora, Antoine Mousson, Aurélie Janvier, Luc Baron, Christel Franchet, Anne-Laure Blayo, Stephan Schann, John Stagg. PAR2 inhibitors reduce resistance to immunotherapy against cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 6157.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».