Abstract 1565: Design and development of biparatopic antibody-drug conjugates against protein tyrosine kinase 7
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Biparatopic antibodies and antibody-drug conjugates (ADCs) can provide many functional benefits over their traditional monoparatopic counterparts including increased binding, greater cell surface decoration, superior receptor blockade, and enhanced internalization and payload delivery; however, not all antigens are amenable to biparatopic targeting. We sought to leverage our prior knowledge of biparatopic antibody development and our AzymetricTM technology to develop a novel biparatopic ADC against protein tyrosine kinase 7 (PTK7) that could provide a functional enhancement over monoparatopic ADCs. PTK7 is an attractive ADC target due to preliminary clinical activity demonstrated with cofetuzumab peledotin in non-small cell lung cancer, ovarian cancer, and metastatic breast cancer and evidence that PTK7 is overexpressed in other solid tumor indications including esophageal cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, and cervical cancer. Materials and Methods: Twenty-nine PTK7-targeting paratopes were isolated from a mouse antibody discovery campaign and paratope pairs were combined into a panel of biparatopic antibodies using AzymetricTM Het_Fc mutations. A high-throughput screen was used to assess the functional properties of these antibodies and to identify the top paratope combinations. ADCs were produced by conjugating the top biparatopic and monoparatopic antibodies to ZD06519, a topoisomerase 1 inhibitor payload used in ZW191, an ADC targeting FRα under evaluation in a phase 1 clinical trial (NCT06555744). ADC activity was investigated in a series of in vitro and in vivo experiments using ovarian, lung, and breast cancer models. Results: Across multiple cancer cell lines with varying PTK7 expression we compared a lead monoparatopic antibody and cofetuzumab with the top biparatopic antibody which demonstrated greater cell surface decoration and better internalization. At clinically relevant doses, the biparatopic ZD06519 ADC was more efficacious than cofetuzumab pelidotin in triple negative breast cancer and lung cancer cell line derived xenograft models. Additional studies of the PTK7 biparatopic ADC in patient-derived xenograft models and a non-human primate tolerability study are planned. Citation Format: Luying Yang, Vincent Fung, Alex Wu, Dunja Urosev, Saki Konomura, Tik Nga Tong, Katina Mak, Elizabeth M. Porter, Diego A. Alonzo, Catrina M. Kim, Janice P. Tsui, Linglan Fu, Lemlem Degefie, Kaylee Wu, Matthew Bonderud, Jamie R. Rich, Stuart D. Barnscher. Design and development of biparatopic antibody-drug conjugates against protein tyrosine kinase 7 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 1565.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».