Abstract 3337: Unveiling m6A epitranscriptome-related genomic variations in bladder cancer: predictive biomarkers for disease progression and treatment outcome towards tailored therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Due to its highly heterogenous molecular landscape, bladder cancer (BlCa) is still characterized by non-personalized prognosis and treatment decisions. N6-methyladenosine (m6A) has emerged as the most common and conserved internal mRNA modification, regulating RNA metabolism and translation. Herein, we have profiled mutations and copy number variations (CNVs) within m6A RNA machinery genes and assessed their clinical relevance in BlCa patients’ prognosis and treatment outcome. DNA-seq libraries were prepared from 96 bladder specimens (tumors: n=87; normal urothelium: n=9) using a custom-designed panel of enrichment probes for m6A writers (METTL3, METTL14, METTL16, VIRMA, WTAP, RBM15, RBM15B, ZC3H13), erasers (FTO, ALKBH5) and readers (YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3, YTHDC1, YTHDC2, IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3). METTL3 methyltransferase expression was quantified by RT-qPCR. Mutational and CNV analyses of DNA-seq data were performed by SNPNexus and CNVkit, respectively. Kaplan-Meier curves and Cox regression analysis were implemented for patient’s survival analysis. Internal validation was performed by bootstrap analysis. DNA-seq on DNBSEQ-G400 revealed that ∼30% of bladder tumors (25/87) harbored deleterious mutations in m6A writers, while m6A erasers (3,2%) and readers (5,3%) were less mutated. CNVs were found in ∼60% of tumors (52/87), with VIRMA frequently amplified (22%) in superficial (TaT1) tumors. Reduced METLL3 expression was detected in muscle-invasive tumors (p=0.009) and associated with increased risk for NMIBC relapse (p=0.002) and progression (p=0.028) to MIBC. Moreover, MIBC patients with deleterious mutations in m6A writer’s complex presented significantly higher progression risk (p=0.036) and worse survival (p=0.010), while VIRMA copy-number gain/amplification was associated with significantly increased risk of short-term relapse (p=0.019) in NMIBC. Finally, multivariate Cox regression confirmed m6A writer complex mutations as independent marker for patients’ progression (HR=3.242, p=0.021) and death (HR=5.388, p=0.006) in MIBC, and of VIRMA gain/amplification as an independent indicator of NMIBC relapse risk (HR=3.564, p=0.010).Genomic variations in m6A machinery emerge as modern molecular markers to address BlCa clinical heterogeneity and guide personalized prognosis and treatment/monitoring decisions. Acknowledgements: The research project was supported by the Hellenic Foundation for Research and Innovation (H.F.R.I.) under the “2nd Call for H.F.R.I. Research Projects to support Faculty Members & Researchers” (Project Number: HFRI-FM20-3765) Citation Format: Andreas Scorilas, Katerina-Marina Pilala, Panagiotis Tsiakanikas, Konstantina Panoutsopoulou, Maria-Alexandra Papadimitriou, Konstantinos Soureas, Georgios-Christos Giagkos, Panagiotis Levis, Georgios Kotronopoulos, Zoi Kanaki, Ioannis Prassas, Lampros Dimitrakopoulos, George Yousef, Konstantinos Stravodimos, Stiliani Koroneou, Margaritis Avgeris. Unveiling m6A epitranscriptome-related genomic variations in bladder cancer: predictive biomarkers for disease progression and treatment outcome towards tailored therapeutics [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 3337.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».