Abstract 5407: Identifying synthetic lethality targets in DDX41-mutated MDS/AML
Notice bibliographique
Résumé
DDX41 (DEAD-box helicase 41) is a member of the DEAD-box helicase family, critical for RNA metabolism and genome stability. Mutations in DDX41 are strongly associated with myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML), particularly in patients carrying inherited mutations or somatic alterations. Among these, the R525H missense mutation in DDX41 is found in over 70% of affected individuals, impairing helicase activity and contributing to disease pathology. Directly targeting mutant DDX41 (e.g., R525H) with inhibitors remains challenging due to the structural similarity of mutant and wild-type (WT) proteins, as well as the conserved helicase domains shared by the 37 DEAD-box helicases in humans. To overcome these challenges, we are leveraging synthetic lethality (SL) as an innovative therapeutic strategy. Bioinformatic analyses identified potential SL partners of DDX41, including WRN and DDX23. Functional validation experiments revealed that inhibiting WRN helicase selectively impairs the growth of DDX41-deficient cells. In DDX41-knockout HeLa cells, treatment with WRN inhibitors NSC 617145 and HRO761 significantly reduced cell growth compared to WT controls. Similarly, in DDX41-knockdown U2OS cells, WRN inhibitors markedly inhibited cell proliferation compared to WT cells. Future studies aim to elucidate the molecular mechanisms underlying SL interactions between DDX41 and its partners, providing insights into the therapeutic potential of targeting these vulnerabilities. This work offers a promising avenue for developing novel treatments for MDS/AML patients harboring DDX41 mutations, ultimately improving clinical outcomes. Citation Format: Sohaumn Mondal, Shizuo Yang, Vincent Maranda, Frederick Vizeacoumar, Franco Vizeacoumar, Yuliang Wu. Identifying synthetic lethality targets in DDX41-mutated MDS/AML [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 5407.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».