Abstract 6748: Comparison of activities and identification of predictive genomic biomarkers of response to trastuzumab and the trastuzumab deruxtecan ADC using the OncoPanel® platform
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Antibody-drug conjugates (ADCs) represent a novel class of therapeutic agents that allow the targeted delivery of cytotoxic payloads to tumor cells via the selectivity afforded by monoclonal antibodies (mAbs) directed against tumors expressing particular antigens. When the mAb component of the ADC binds to its cell surface antigen, the ADC-antigen complex is internalized by the cancer cell. Once inside the cell, the drug payload is released from the mAb either through a chemical reaction or enzymatic digestion within lysosomes, ultimately allowing the exertion of its cytotoxic effects. In 2013, the first ADC approved for treating solid tumors was the Her2-targeted ado-trastuzumab emtansine, which was developed for metastatic breast cancer. As of June 2024, the US Food and Drug Administration has approved thirteen ADCs, with many more currently undergoing preclinical development and clinical trials. The anti-Her2-targeted ADC trastuzumab deruxtecan (TDxd) features a cleavable enzymatic linker, unlike trastuzumab emtansine, which utilizes a non-cleavable thioether linker. This cleavable linker enables deruxtecan, a topoisomerase I inhibitor, to diffuse out of cells following cleavage, thereby inducing cytotoxic effects even in tumors with low Her2 expression levels. Solid tumors overexpressing Her2—including breast, colorectal, and gastric cancers, as well as Her2-mutated lung cancers—have shown significant responses to TDxd. We evaluated the activity and selectivity of TDxd, along with the unmodified antibody and free payload when administered separately, against a panel of 300 human tumor cell lines. Potencies were assessed from ten-point dose response curves using a four-parameter log-logistic model with custom curve-fitting software to determine IC50 and EC50 values. In this study, we compare and contrast the potency and efficacy of each tested agent and explore the genomic biomarkers associated with sensitivity and resistance to each of these treatments. Additionally, we have also evaluated the effect of these agents from a broader tissue biology perspective, including use of the BioMAP® cellular phenotypic platform. Citation Format: Luciano Galdieri, Steven Garner, Brogan Epkins, Emily Schultz, Daria Clucas, Kaitlyne Powers, Justin Lipner, Elsa Liu, ChunYao Lee, Alastair J. King. Comparison of activities and identification of predictive genomic biomarkers of response to trastuzumab and the trastuzumab deruxtecan ADC using the OncoPanel® platform [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 6748.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».