Abstract 6012: PSMA x CD3 T-cell engagers show preclinical efficacy for the treatment of prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a clinically validated target in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) that is being prosecuted by a number of different modalities in the clinic. CD3 T-cell engagers (TCEs) targeting PSMA have shown promise in preclinical and early clinical studies, but generating a molecule with a therapeutic window that enables efficacious dosing in patients has been a barrier to development. Here, we present preclinical in vitro and in vivo data on novel PSMA x CD3 TCEs developed using our TCE platform. To address the challenges of TCE development for mCRPC, we screened and identified hundreds of diverse PSMA- and CD3-binding antibodies with different affinities, epitopes, and biophysical properties using our proprietary antibody screening platform. From there, we engineered large panels of OrthomabTM PSMA x CD3 bispecifics, varying TCE parameters that impact function. Detailed in vitro functional assessment and biophysical characterization assays were conducted to identify antibodies with promising functional and developability profiles. IgG-like bispecifics comprised of PSMA- and CD3-binding arms with finely tuned affinity for each target were generated. PSMA binding epitopes were assessed using cryo-electron microscopy, and TCE function was measured using in vitro T cell co-culture assays. TCEs binding membrane-proximal epitopes drove optimal immune synapse formation, leading to potent killing of cells expressing high (C4-2) and low (22Rv1) levels of PSMA with EC50 values in the picomolar range. Molecules show target-dependent T-cell activation with no killing of a low PSMA-expressing cell line (DU-145) in vitro. Further, select molecules show robust CD4+/CD8+ T-cell activation and proliferation in the presence of target cells, as well as sustained killing of target cells over time in a repeat challenge assay. Finally, molecules evaluated in vivo in a humanized C4-2 xenograft mouse model demonstrated anti-tumor activity and a favorable IgG-like pharmacokinetic profile. In summary, we engineered and assessed hundreds of PSMA x CD3 TCEs at high-throughput, conducted detailed in vitro functional and biophysical characterization, and identified molecules with promising preclinical in vivo efficacy that supports further evaluation and development towards the clinic. Citation Format: Peter Bergqvist, Alaa Amash, Kelly Bullock, Lauren Clifford, Patrick Farber, Jessica Fernandes Scortecci, Ingrid Knarston, Tallie Kuang, Ahn Lee, Amy Lee, Cindy-Lee Crichlow, Franco Li, Matt Mai, Stephanie K. Masterman, Janice Reimer, Eduardo Solano Salgado, Raffi Tonikian, Christopher Williamson, Allison Goodman, Lindsay DeVorkin. PSMA x CD3 T-cell engagers show preclinical efficacy for the treatment of prostate cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 6012.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».