Abstract 7055: An IL1RAP ADC is efficacious in distinct oncofusion-driven pediatric cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Our recent studies identified the cell surface protein IL-1 receptor accessory protein (IL1RAP) as a crucial regulator of redox homeostasis and a suppressor of ferroptosis (iron-mediated cell death) in Ewing sarcoma (EwS). IL1RAP directly binds to the CD98/xCT plasma membrane antiporter to enhance cystine uptake, thereby replenishing cysteine and glutathione (GSH) pools in EwS cells. Moreover, when extracellular cystine is limited, IL1RAP induces cystathionine gamma lyase (CTH) to activate the transsulfuration (TSS) pathway for de novo cysteine synthesis. IL1RAP depletion diminishes GSH pools and induces oxidative stress to trigger anoikis and ferroptosis, thereby inhibiting EwS metastatic capacity. Importantly, IL1RAP is minimally expressed in normal tissues, including blood and bone marrow, with placenta as the only normal tissue to express IL1RAP, nominating this protein as a promising immunotherapy target. Here, we uncover that distinct fusion oncoproteins activate IL1RAP expression in cancers of different lineages, including EWS-ETS fusions in Ewing sarcoma (EwS), the ETV6-NTRK3 fusion in diverse tumor types, and the NPM-ALK fusion in anaplastic large cell lymphoma (ALCL). To target IL1RAP in these cancers via immunotherapy, we identified a highly specific IL1RAP binder from phage-display biopanning, and engineered an IL1RAP-directed human IgG based antibody-drug conjugate (ADC; X12-IL1RAP-PBD) linked to the DNA damaging agent, pyrrolobenzodiazepine (PBD). In proof-of-concept studies, our proprietary X12-IL1RAP-PBD induced potent DNA damage, apoptosis, and bystander cell killing in in vitro. In preclinical mouse models, X12-IL1RAP-PBD induces dramatic and durable regression of tumor xenografts expressing of the oncofusions at dosing of only 0.2mg/kg. Moreover, essentially no signs of toxicity were noted, with stable body weights and no histological evidence of toxicity in vital organs such as liver, lung, kidney, and brain. Moreover, X12-IL1RAP-PBD fully blocked tail vein injected EwS cell-induced liver changes in vivo, again without any toxicity. Thus, this first-in-class IL1RAP-targeting ADC is highly efficacious in preclinical models of multiple oncofusion-driven cancers, warranting further clinical translation. Citation Format: Haifeng Zhang, Wei Li, Xiaqiu Yang, Qingfeng Huang, Yue Zhou Huang, Alberto Delaidelli, Andrew Lytle, Melanie Rouleau, Christian Steidl, Dimiter Dimitrov, Poul Sorensen. An IL1RAP ADC is efficacious in distinct oncofusion-driven pediatric cancers [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 7055.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».