N1 cassette-lacking NMDA receptors mediate the antidepressant activity of ketamine
Notice bibliographique
Résumé
Summary Ketamine has emerged as a rapid-acting and robust antidepressant 1,2 . However, the mechanism of its antidepressant action remains enigmatic. The core issue that has yet to be resolved is whether NMDA receptors (NMDARs), which are subject to open channel blockade by ketamine 3,4 , mediate the antidepressant effect. NMDARs naturally undergo alternative splicing of the obligatory GluN1 subunit 5 , producing receptor diversity in the brain that has not been considered in the actions of ketamine. Here we discover that alternative splicing of Grin1 exon 5, which leads to exclusion (GluN1a) or inclusion (GluN1b) of the N1 cassette, located in the N-terminal domain of GluN1 distant from the pore, unexpectedly dictates the level and dynamics of NMDAR blockade by ketamine and gates its antidepressant activity. We find that ketamine prevents NMDAR-dependent long-term potentiation (LTP) in the CA1 region of the hippocampus in mice engineered to exclude Grin1 exon 5 (GluN1a mice), but ketamine has no effect on LTP in mice engineered to include this exon (GluN1b mice). Ketamine inhibits synaptic NMDARs in CA1 pyramidal neurons in both GluN1a and GluN1b mice, with the level of steady-state blockade marginally greater in GluN1a- than in GluN1b-containing NMDARs. However, the rate of relief of ketamine blockade upon membrane depolarization is markedly slower in GluN1a than in GluN1b neurons such that GluN1a-containing receptors remain blocked during bursting activity, whereas those containing GluN1b escape the ketamine blockade. Furthermore, ketamine treatment, either via systemic administration or local infusion into the hippocampus, induces an antidepressant effect in GluN1a mice but has no effect in GluN1b mice. Collectively, we identify GluN1a-containing NMDARs, which are persistently blocked by ketamine during neuronal firing activity, to be selectively responsible for the antidepressant effect.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».