Increased TMEM106B levels lead to lysosomal dysfunction which affects synaptic signaling and neuronal health
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Genetic variation in Transmembrane protein 106B (TMEM106B) is known to influence the risk and presentation in several neurodegenerative diseases and modifies healthy aging. While evidence from human studies suggests that the risk allele is associated with higher levels of TMEM106B, the contribution of elevated levels of TMEM106B to neurodegeneration and aging has not been assessed and it remains unclear how TMEM106B modulates disease risk. METHODS: To study the effect of increased TMEM106B levels, we generated Cre-inducible transgenic mice expressing human wild-type TMEM106B. We evaluated lysosomal and neuronal health using in vitro and in vivo assays including transmission electron microscopy, immunostainings, behavioral testing, electrophysiology, and bulk RNA sequencing. RESULTS: We created the first transgenic mouse model that successfully overexpresses TMEM106B, with a 4- to 8-fold increase in TMEM106B protein levels in heterozygous (hTMEM106B(+)) and homozygous (hTMEM106B(++)) animals, respectively. We showed that the increase in TMEM106B protein levels induced lysosomal dysfunction and age-related downregulation of genes associated with neuronal plasticity, learning, and memory. Increased TMEM106B levels led to altered synaptic signaling in 12-month-old animals which further exhibited an anxiety-like phenotype. Finally, we observed mild neuronal loss in the hippocampus of 21-month-old animals. CONCLUSION: Characterization of the first transgenic mouse model that overexpresses TMEM106B suggests that higher levels of TMEM106B negatively impacts brain health by modifying brain aging and impairing the resilience of the brain to the pathomechanisms of neurodegenerative disorders. This novel model will be a valuable tool to study the involvement and contribution of increased TMEM106B levels to aging and will be essential to study the many age-related diseases in which TMEM106B was genetically shown to be a disease- and risk-modifier.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».