Cell type-specific epigenomic variation and its association with genotype in the human breast
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Understanding the interplay between genomic variation and the epigenome is fundamental to the study of development and mechanisms of disease. Previous studies have leveraged population-scale genotype surveys to associate alleles with epigenomic states in heterogenous tissue types. However, epigenomes are inherently cell type-specific, giving rise to unique genome–epigenome interactions that can influence distinct functional states and susceptibility to disease. Moreover, the extent of individual variation in cell type-specific epigenotypes remains poorly understood, posing additional challenges to accurately link genotypes with epigenomic features. Results We generated comprehensive genomic and epigenomic profiles of four functionally defined human breast epithelial cell types from eight healthy individuals. To quantify inter-individual epigenomic variation, we developed a statistical framework that measures variability in histone modification landscapes across individuals. This analysis revealed substantially greater variation in repressive chromatin marked by H3K27me3 than in active chromatin marked by H3K27ac and H3K4me3. Integrative chromatin state analysis further identified enhancer elements as the principal source of epigenomic divergence between individuals. Stable enhancer states corresponded to high-confidence cis -regulatory elements that underpin cell type-specific transcriptional programs, whereas variable enhancer states were enriched for environmentally responsive regulatory circuits. Mapping genetic variants associated with chromatin state variation uncovered extensive cell type-specificity, with nearly 90% of regulatory variants detected in only a single cell type. These associations were strongly enriched within active regulatory chromatin and, when integrated with gene expression, enabled the prioritization of functional regulatory variants. We experimentally validated one such variant, rs75071948, demonstrating allele-specific regulation of ANXA1 expression using CRISPR/Cas9 genome editing. Conclusions Our study defines the landscape of normal epigenomic variation across the major human breast epithelial cell types and demonstrates that genome–epigenome interactions are highly cell type-specific. These findings establish cell type as a critical determinant of the functional interpretation of regulatory genetic variation and provide a framework for understanding how inherited genetic variation shapes normal breast biology and disease susceptibility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».