Defective IFT57 underlies a novel cause of Bardet-Biedl syndrome
Notice bibliographique
Résumé
A 29-year-old male presented with rod-cone degeneration leading to legal blindness, post-axial polydactyly, obesity, cognitive impairment, and fatty liver, features suggestive of a clinical diagnosis of Bardet-Biedl Syndrome (BBS). Following negative clinical genetic testing, genome analysis identified biallelic variants in IFT57: p.(Val397Glu) and p.(Lys225Asnfs*17). IFT57 is part of complex B of the intraflagellar transport (IFT) proteins, which is an adaptor to the anterograde transport of proteins, bringing cargo from the base of the primary cilia to the tip. Variants in IFT57 have not yet been associated with BBS or human retinal degeneration, but biallelic splicing variants were associated with a distinct ciliopathy: oral-facial-digital syndrome. Using patient-derived fibroblasts, IFT57-knockouts (KO) of RPE1, and mIMCD3 cells, we showed that p.(Lys225Asnfs*17) is subjected to non-sense mediated decay, and that p.(Val397Glu) is the predominant variant which leads to cilia defects. Exogenous expression of the p.(Val397Glu) variant partially restored structural and functional primary cilia defects, and of the anterograde transport in Ift57-KO mIMCD3 cells but it did not rescue primary cilia in retinal IFT57-KO-RPE1 cells. The cell autonomous effect, likely explains the retinal dystrophy in our proband with BBS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».